CERBA MEDIC – 10 | 23
Malalties autoimmunes
Les malalties autoimmunes són patologies de gran complexitat clínica, difícil diagnòstic i complex tractament l’etiologia del qual roman encara desconeguda malgrat els múltiples avanços realitzats en els últims anys.
En la gènesi d’aquestes malalties participen múltiples factors que conflueixen entre si per a donar origen a cadascuna de les patologies autoimmunes conegudes, siguin aquestes òrgan-específiques o sistèmiques. Entre aquests elements s’inclouen:
- Pèrdua dels mecanismes de tolerància
- Factors de susceptibilitat genètica (polimorfismes HLA, gens no HLA i mecanismes epigenètics)
- Factors ambientals (agents vius de malaltia, agents inorgànics, hormones i altres)
- Factors immunològics (limfòcits reguladors, citocines i molècules coestimulatorias, entre altres).
“Les malalties complexes es deuen a la conjugació d’un terreny fèrtil, un individu susceptible i la mala sort”.
Participació de la genètica en l’autoimmunitat
Cada individu posseeix una base genètica que li confereix susceptibilitat o protecció davant unes certes malalties, però aquesta condició no és suficient per si sola, per a l’inici i desenvolupament de la malaltia.
Estudis en bessons homozigots han permès establir que si bé existeix un component heretable en el desenvolupament d’aquestes malalties, aquest no és l’únic involucrat. Les taxes de concordança disten molt d’aquests resultats i només en casos aïllats, com la Diabetis Tipus I (DM-1) són pròximes al 50%.
Susceptibilitat genètica i Complex Major d’Histocompatibilitat (MHC)
Els gens més sovint involucrats en les EAI són aquells que tenen relació amb el MHC, que en el cas dels humans s’engloba sota el concepte d’antígens leucocitaris humans o HLA i que alberga a gens involucrats en els processos de processament, presentació i reconeixement antigènic.
A més destaquen gens del sistema complemento (C2, C4 i factor B) i de Interleuquines (IL) com el Factor de Necrosi Tumoral alta (TNF-a) i la Linfotoxina (3 (LT(3), que al seu torn també han estat assenyalats com a partícips en el desenvolupament d’autoimmunitat.
GENS HLA
La hipòtesi general consisteix en el fet que uns certs polimorfismes d’aquests gens codifiquen per a proteïnes que influeixen negativament en el manteniment de la tolerància o bé faciliten el desenvolupament d’autoimmunitat.
Conegut és l’exemple del HLA-B27 i la seva associació amb el desenvolupament de pelviespondilopaties (PEP), principalment amb l’Espondiloartritis Anquilosant (EAA), existint diverses teories respecte a aquesta molècula per a explicar el major risc relatiu a desenvolupar la malaltia entre els portadors.
Pèptid artritogènic
Planteja que existiria similitud o mimetisme molecular entre un pèptid bacterià o viral amb un pèptid constitutiu de l’organisme de manera que la unió estereoquímica a les butxaques d’ancoratge del HLA-B27 seria interpretada pels Limfòcits T Citotòxics (LTC) com una primer senyal i iniciaria el camí cap a l’autoimmunitat.
Plegament incomplet
D’aquesta molècula que generaria l’acumulació de la cadena pesant mal plegada en el reticle endoplàsmic i la formació d’homodímers o heterodímers de les cadenes del HLA-B27, generant mecanismes d’estrès que porten a l’activació del Factor Nuclear ϰB (NFϰB) gatillant pèrdua de tolerància i autoimmunitat.
GENS NO HLA
Així com per als gens del HLA també existeixen associacions i estudis de susceptibilitat descrits per a altres gens del MHC no HLA, com els que codifiquen per a les xaperones Tapasines 1 i 2, els components del proteosoma, la proteïna de xoc tèrmic 70 (HSP-70) i Interleuquines (IL) i per a gens reguladors no relacionats amb el MHC com el de la proteïna associada als limfòcits T citotòxics 4 (CTLA-4) o CD 152 i la proteïna tirosina fosfatasa, no receptor tipus 22 (limfoide) (PTPN22).
Deficiències congènites
S’han descrit deficiències congènites de components del complement com C1q, C2 i C4 els portadors del qual té un risc elevat de desenvolupar lupus eritematós sistèmic (ELS) de fins a 90% per a C1q, 75% per a C4 i 10% per a C2, la qual cosa tindria relació amb un minvament en el clearance de complexos immunes (CI) i en l’eliminació de detritus cel·lulars i cèl·lules apoptòtiques per falta d’opsonització.
Polimorfismes en gens ILs
També s’ha identificat polimorfismes en els gens de ILs (IL-2, 12, 18, TNF α INF-*γ) amb una hiperproducció de la citocina involucrada i el conseqüent desbalanç cap a un ambient proinflamatoris, implicats no sols en el desenvolupament d’autoimmunitat, sinó també en l’aparició de neoplàsies.
En el cas dels gens reguladors, destaquen els exemples del CTLA-4 i PTPN 22 ja que tots dos codifiquen per a proteïnes que actuen com a senyals inhibitoris cap als LT activats i les mutacions dels quals es tradueixen en l’absència d’aquest senyal inhibitori facilitant la perpetuació de la resposta immune, el faci fallida de la tolerància i l’inici de l’autoimmunitat.
Tenint en consideració la complexitat dels mecanismes de tolerància, la importància de la susceptibilitat genètica i la participació d’actors externs és gairebé impossible definir un model únic d’autoimmunitat.
Per això és que es planteja que el resultat de les EAI, a groso mode, depèn de l’ocurrència de tres passos a saber: Un esdeveniment iniciador (infecció, injúria o un altre), un terreny genèticament susceptible i un sistema immune desregulat.
Estudi genètic de la celiaquia
La Societat Europea de Gastroenterologia defineix la malaltia celíaca (MC) o celiaquia com una malaltia autoimmune que es caracteritza per la intolerància al gluten.
L’estudi genètic de la celiaquia analitza els haplotips de risc HLA-DQ2 i HLA-DQ8, concretament els al·lels DQA10501 i DQB10201 en cis o DQA10505 i DQB10202 en trans de l’haplotip HLA-DQ2 i els al·lels DQA10301 i DQB10302 de l’haplotip HLA-DQ8.
S’indica per a cadascun dels al·lels si s’és positiu o negatiu i s’estableix un risc genètic associat a la celiaquia.
