CERBA MEDIC – 10 | 23
Enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes son patologías de gran complejidad clínica, difícil diagnóstico y complejo tratamiento cuya etiología permanece aún desconocida pese a los múltiples avances realizados en los últimos años.
En la génesis de estas enfermedades participan múltiples factores que confluyen entre sí para dar origen a cada una de las patologías autoinmunes conocidas, sean estas órgano-específicas o sistémicas. Entre estos elementos se incluyen:
- Pérdida de los mecanismos de tolerancia
- Factores de susceptibilidad genética (polimorfismos HLA, genes no HLA y mecanismos epigenéticos)
- Factores ambientales (agentes vivos de enfermedad, agentes inorgánicos, hormonas y otros)
- Factores inmunológicos (linfocitos reguladores, citoquinas y moléculas coestimulatorias, entre otros).
“Las enfermedades complejas se deben a la conjugación de un terreno fértil, un individuo susceptible y la mala suerte”.
Participación de la genética en la autoinmunidad
Cada individuo posee una base genética que le confiere susceptibilidad o protección ante ciertas enfermedades, pero esta condición no es suficiente por si sola, para el inicio y desarrollo de la enfermedad.
Estudios en gemelos homocigotos han permitido establecer que si bien existe un componente heredable en el desarrollo de estas enfermedades, éste no es el único involucrado. Las tasas de concordancia distan mucho de estos resultados y sólo en casos aislados, como la Diabetes Tipo I (DM-1) son cercanas al 50%.
Susceptibilidad genética y Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Los genes más frecuentemente involucrados en las EAI son aquellos que tienen relación con el MHC, que en el caso de los humanos se engloba bajo el concepto de antígenos leucocitarios humanos o HLA y que alberga a genes involucrados en los procesos de procesamiento, presentación y reconocimiento antigénico.
Además destacan genes del sistema complemento (C2, C4 y factor B) y de Interleuquinas (IL) como el Factor de Necrosis Tumoral alta (TNF-a) y la Linfotoxina (3 (LT(3), que a su vez también han sido señalados como partícipes en el desarrollo de autoinmunidad.
GENES HLA
La hipótesis general consiste en que ciertos polimorfismos de estos genes codifican para proteínas que influyen negativamente en la mantención de la tolerancia o bien facilitan el desarrollo de autoinmunidad.
Conocido es el ejemplo del HLA-B27 y su asociación con el desarrollo de pelviespondilopatías (PEP), principalmente con la Espondiloartritis Anquilosante (EAA), existiendo varias teorías con respecto a esta molécula para explicar el mayor riesgo relativo a desarrollar la enfermedad entre los portadores.
Péptido artritogénico
Plantea que existiría similitud o mimetismo molecular entre un péptido bacteriano o viral con un péptido constitutivo del organismo de modo que la unión estereoquímica a los bolsillos de anclaje del HLA-B27 sería interpretada por los Linfocitos T Citotóxicos (LTC) como una primera señal e iniciaría el camino hacia la autoinmunidad.
Plegamiento incompleto
De esta molécula que generaría la acumulación de la cadena pesada mal plegada en el retículo endoplásmico y la formación de homodímeros o heterodímeros de las cadenas del HLA-B27, generando mecanismos de estrés que llevan a la activación del Factor Nuclear ϰB (NFϰB) gatillando pérdida de tolerancia y autoinmunidad.
GENES NO HLA
Así como para los genes del HLA también existen asociaciones y estudios de susceptibilidad descritos para otros genes del MHC no HLA, como los que codifican para las chaperonas Tapasinas 1 y 2, los componentes del proteosoma, la proteína de shock térmico 70 (HSP-70) e Interleuquinas (IL) y para genes reguladores no relacionados con el MHC como el de la proteína asociada a los linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) o CD 152 y la proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 22 (linfoide) (PTPN22).
Deficiencias congénitas
Se han descrito deficiencias congénitas de componentes del complemento como C1q, C2 y C4 cuyos portadores tiene un riesgo elevado de desarrollar lupus eritematoso sistémico (LES) de hasta 90% para C1q, 75% para C4 y 10% para C2, lo cual tendría relación con una merma en el clearance de complejos inmunes (CI) y en la eliminación de detritus celulares y células apoptóticas por falta de opsonización.
Polimorfismos en genes ILs
También se ha identificado polimorfismos en los genes de ILs (IL-2, 12, 18, TNF α INF-γ) con una hiperproducción de la citoquina involucrada y el consecuente desbalance hacia un ambiente proinflamatorios, implicados no sólo en el desarrollo de autoinmunidad, sino también en la aparición de neoplasias.
En el caso de los genes reguladores, destacan los ejemplos del CTLA-4 y PTPN 22 ya que ambos codifican para proteínas que actúan como señales inhibitorias hacia los LT activados y cuyas mutaciones se traducen en la ausencia de esta señal inhibitoria facilitando la perpetuación de la respuesta inmune, el quiebre de la tolerancia y el inicio de la autoinmunidad.
Teniendo en consideración la complejidad de los mecanismos de tolerancia, la importancia de la susceptibilidad genética y la participación de actores externos es casi imposible definir un modelo único de autoinmunidad.
Por esto es que se plantea que el resultado de las EAI, a groso modo, depende de la ocurrencia de tres pasos a saber: Un evento iniciador (infección, injuria u otro), un terreno genéticamente susceptible y un sistema inmune desregulado.
Estudio genético de la celiaquía
La Sociedad Europea de Gastroenterología define la enfermedad celíaca (EC) o celiaquía como una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la intolerancia al gluten.
El estudio genético de la celiaquía analiza los haplotipos de riesgo HLA-DQ2 y HLA-DQ8, concretamente los alelos DQA1*0501 y DQB1*0201 en cis o DQA1*0505 y DQB1*0202 en trans del haplotipo HLA-DQ2 y los alelos DQA1*0301 y DQB1*0302 del haplotipo HLA-DQ8.
Se indica para cada uno de los alelos si se es positivo o negativo y se establece un riesgo genético asociado a la celiaquía.
